ولد الشيخ خليفة بن سلمان آل خليفة يوم الأربعاء الموافق 24 نوفمبر/تشرين الثاني من العام 1935م في بيت الجسرة.

تعلم القرآن على يد أحد كبار مشايخ منطقة سترة وهو (ابن حبيل) كما تعلم اللغة العربية والعلوم والحساب واللغة الانجليزية على أيدي معلمي أبناء الشيخ سلمان.

عُيّن في سن التاسعة عشرة عضوا في مجلس المعارف العام 1956 بعد أن أمر الشيخ سلمان بن حمد آل خليفة حاكم البحرين آنذاك بتشكيل أول مجلسين متخصصين في البلاد أحدهما كان للمعارف والآخر للصحة، وكان كل من المجلسين يتكون من رئيس وثمانية أعضاء ينتخب خمسة منهم من قبل مجالس البلديات، ويعين الحاكم الثلاثة الباقين.

تم تعيينه في اللجنة المكلفة ببحث شئون موظفي الحكومة إضافة إلى منصبه كرئيس لمجلس المعارف وذلك في العام 1958.

عينه والده الشيخ سلمان رئيسا لمالية الحكومة في العام 1960 وكان هذا المنصب من أرفع المناصب الحكومية آنذاك، إذ كان صاحبه يتمتع بصلاحيات مستقلة عن المجلس الإداري.

عُيّن في مايو/أيار 1962 رئيسا لبلدية المنامة خلفا للشيخ عيسى بن سلمان الذي ترأس البلدية منذ العام 1956 إثر تكليف الشيخ عبدالله بن عيسى آل خليفة رئاسة المجلس الإداري.

عيّنه الشيخ سلمان بن حمد عضوا في المجلس الإداري في البحرين العام 1956 ثم عُيّن رئيسا للمجلس.

عُيّن رئيسا لمجلس الدولة الذي أنشأه الشيخ عيسى بن سلمان بعد أن أصدر المرسوم رقم (1) العام 1970 بإنشاء مجلس الدولة الذي يتولى مسئوليات السلطات التنفيذية في البلاد.

تسلّم منصب رئيس الوزراء بعد استقلال دولة البحرين العام 1971 بعد أن افتتح الشيخ عيسى بن سلمان أول جلسة لمجلس الوزراء في الدولة آنذاك.

قام بالكثير من الإنجازات السياسية والاقتصادية والاجتماعية في بناء البحرين الحديثة.

منذ استقلال البحرين في العام 1971 كُلِّف الشيخ خليفة بن سلمان مرارا بتشكيل الوزارة.

الوزارة التي شكلها الشيخ خليفة أمس (الاثنين 11 نوفمبر/تشرين الثاني 2002) هي السادسة منذ استقلال المملكة